基因检测对于帕金森氏病的意义

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    帕金森氏病(Parkinson’sdisease,PD)是一种常见的运动功能障碍、神经系统变性疾病,曾经被称为“震颤麻痹”。以静止性震颤、肌强直、运动迟缓等运动症状和嗅觉障碍、睡眠障碍、心血管功能异常、顽固性便秘等非运动症状为主要临床表现。

    PD不同于阿尔茨海默症,一般不出现认知、意识障碍。

    来自抖音@央视网快看:

    患有帕金森氏病的儿子对阿尔茨海默症母亲的依恋

    老龄是帕金森氏病的促发因素,但并非所有老年人都会罹患PD,遗传、环境、情绪、免疫系统异常等因素都可能导致大脑中黑质多巴胺能神经元的退化。

    在家族性帕金森氏病案例中,存在常染色体显性或隐形的遗传方式,帕金森氏病发生与多个基因相关,同时也是遗传因素与环境因素互相作用的结果。

    全基因组关联分析(GWAS)证实一些基因,如编码alpha-突触核蛋白(SNCA)基因、微管相关蛋白tau(MAPT)基因、富亮氨酸重复激酶2(LRRK 2)基因、葡萄糖神经酰胺酶β(GBA)基因的常见遗传变异,能够增加PD的易感性。

    SNCA基因是第一个被发现与PD相关的常染色体显性基因(即PARK1和PARK4),位于染色体4q21~q23上,其编码的SNCA蛋白是Lewy小体的重要组成部分。
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    PD的病理表现为SNCA蛋白的异常聚集。研究表明,SNCA的基因变异在家族性和散发性PD中均起着重要的作用,且与散发性PD的相关性最强。

    SNCA蛋白分子量相对较小,可调节神经可塑性、细胞分化和信号传递,基因的重复突变或者点突变可导致SNCA蛋白聚集,从而导致PD的发生。

    与PD易感性相关的基因多态性位点主要包括rs12021074, rs2583988, rs356219, rs2736990。研究结果显示, rs2736990(C/T)基因多态性的T等位基因,TT和TC基因型可降低PD的罹患率。除了与PD的易感性有关之外,SNCA基因多态性与PD病人的认知功能障碍也具有相关性。

    LRRK2基因位于染色体12q12,编码一个大而复杂的多结构域蛋白,包括锚蛋白区域、富含亮氨酸重复序列区域、GTP酶结构域、Roc的C端区、激酶结构域以及WD40结构域。

    LRRK2的主要变异形式包括R1441C、R441G、R1441H、R1514Q、Y1699C、G2019S、I2020T、I2012T和G2385R等,且G2019S是PD最常见的突变之一。

    R1628P基因可增加亚洲人群罹患PD的风险,且该基因多态性与早发型PD和晚发型PD均存在显著的相关性。

    研究表明,LRRK2 基因R1628P多态性可导致细胞周期蛋白依赖性激酶5磷酸化,上调LRRK2的活性,从而使神经元死亡。此外,携带LRRK2基因的PD病人比非携带者认知功能下降的概率增高。

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    酶活性的变化导致神经元的异常

    VDR基因编码的蛋白为维生素D受体,该基因位于第12号染色体上,在多巴胺能神经元细胞核内大量表达。1,25(OH)2D3是维生素D3的活性代谢产物,在调节钙磷代谢平衡和维持骨骼健康方面至关重要。

    研究表明,维生素D可能也在大脑发育的过程中发挥作用,通过调节酪氨酸羟化酶基因的表达,进而调节多巴胺的生物合成。

    研究表明,PD的细胞病理学变化主要表现为多巴胺能神经元丧失,1,25(OH)2D3与VDR结合后,能够促进患有PD的青年大鼠受损黑质多巴胺能神经元的修复。维生素D缺乏可增加PD发生的风险。Rs2228570 与亚洲人PD 易感性相关。

    β葡萄糖脑苷脂酶(β⁃glucocerebrosidase, GBA)基因位于人染色体1q21。越来越多证据显示,基因的变异可导致其活性降低,GBA基因与散发性PD的发生有密切联系。

    研究显示,GBA基因的突变将改变细胞膜的脂质组成,促进SNCA在细胞质中的积聚,不仅会对神经元产生氧化毒性作用,还会导致囊泡循环障碍,从而促进PD 的发生。

    与PD 相关的GBA 基因突变位点主要是N370S、L444P和R359S等。研究表明,GBA基因N370S和L444P多态性与巴西北部地区人群PD的发生相关。此外,另一项在以色列人群中的研究发现,大多数PD病人的GBA基因发生N370S和L444P突变。

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